Une nouvelle piste pour comprendre pourquoi la virulence des souches de prions varie en fonction des cellules qu'elles infectent

Souris grise de laboratoire.. © Inra, NICOLAS Bertrand
Mis à jour le 10/04/2017
Publié le 24/01/2017
Mots-clés : BREVES
Souris grise de laboratoire.. © Inra, NICOLAS Bertrand
Souris grise de laboratoire. © Inra, NICOLAS Bertrand

Les souches de prions présentent des virulences différentes selon la population de cellules qu'elles infectent. Cependant, l'origine de ces différences demeure très mal connue.

Des chercheurs de l’Inra viennent de faire un pas décisif pour expliquer ces variations de virulence. Ils ont observé que certaines souches étaient favorisées par rapport à d'autres en fonction du taux de protéine PrP, qui constitue le substrat du prion, dans les cellules cérébrales de souris. Ces travaux, publiés le 23 janvier 2017 dans la revue Nature Communications, ouvrent des pistes pour comprendre pourquoi chaque souche de prion a des cellule-cibles privilégiées dans le système nerveux des mammifères.

Les prions sont sans doute les agents pathogènes les plus mystérieux du monde vivant. Dépourvus de matériel génétique, ils ne sont composés que d'une protéine qui, repliée de façon anormale, est capable de recruter d'autres protéines en leur transmettant cette conformation déviante. Les maladies à prions touchent particulièrement les ruminants: vaches, moutons, chèvres, cerfs. Mais ils sont aussi à l'origine de pathologies humaines telles que la maladie de Creutzfeldt-Jakob, le Kuru ou encore, l'insomnie fatale familiale.

Tout comme chez les bactéries et les virus, il existe plusieurs souches de prions. La séquence d'acides aminés qui les compose est la même, mais leur structure tridimensionnelle diffère. Les souches ont chacune leurs propres caractéristiques : leur temps d'incubation, leur virulence, les symptômes qu'elles déclenchent ou encore, leur capacité à passer la barrière des espèces varient d'une souche à l'autre. De plus, certaines souches sont plus aptes que d'autres à infecter certaines régions cérébrales ou certaines populations de cellules. Ainsi, certains prions peuvent infecter des tissus non nerveux, comme les tissus lymphatiques, tandis que d'autres en sont incapables.

Aujourd'hui, on ignore d'où proviennent ces différences d'activité selon les cellules infectées. C'est l'une des questions auxquelles tentent de répondre les équipes de l’Inra. Pour aborder le problème, ils ont créé plusieurs lignées de souris transgéniques qui expriment la protéine PrP du mouton. Cette protéine est la cible des prions : c'est elle qui change de conformation au contact du pathogène. Une fois sa structure modifiée, elle s'accumule dans les cellules cérébrales, ce qui finit par avoir des conséquences fatales. Ces lignées de souris ont été conçues de façon à ce que le taux d'expression de PrP soit différent dans chacune d'entre elles. Ainsi, dans certaines lignées la concentration de PrP était proche de celle que l'on trouve chez un animal en bonne santé, tandis que chez d'autres elle était dix fois plus élevée.

Les chercheurs ont ensuite infecté ces souris avec un échantillon issu d'une brebis atteinte de la tremblante du mouton (une maladie à prion du mouton). Cet isolat s'est révélé contenir plusieurs souches de prions. Les résultats ont montré que certaines souches étaient favorisées dans les lignées de souris à forte concentration en PrP, et défavorisées dans les lignées à faible concentration. Ainsi, la virulence de chaque souche varie en fonction de la quantité de substrat.
Cette observation originale pose une nouvelle question : la « préférence » de certaines souches pour certaines cellules cérébrales ne proviendrait-elle pas de la concentration en PrP dans ces cellules? Si c'est le cas, ces travaux auront mis le doigt sur l'un des facteurs potentiels qui augmente ou diminue l'activité des prions. Ils permettront par ailleurs d'aborder sous un jour nouveau la question de l'évolution naturelle des souches de prions. C'est dans cette direction que se tournent à présent les travaux des équipes de l’Inra.
Contacts scientifiques

  • Hubert Laude Unité de recherche Virologie et Immunologie Moléculaires
  • Jean-Luc Vilotte Unité Génétique Animale et Biologie Intégrative

Contacts presse

Départements associés

  • Santé animale,
  • Génétique animale    

Centre associé

  • Jouy-en-Josas    

Référence

Annick Le Dur, Thanh Lan Laï, Marie-George Stinnakre, Aude Laisné, Nathalie Chenais, Sabine Rakotobe, Bruno Passet, Fabienne Reine, Solange Soulier, Laetitia Herzog, Gaëlle Tilly, Human Rézaei, Vincent Béringue, Jean-Luc Vilotte, Hubert Laude, Divergent prion strain evolution driven by PrPC expression level in transgenic mice. ¶Nature Communications doi:10.1038/ncomms 14170