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La thérapie ARN pourrait-elle venir à bout du SARS-CoV-2 lors d’une infection respiratoire ?

. © Inra, E. Barrey
Mis à jour le 27/04/2020
Publié le 24/04/2020
Mots-clés : publications

La pandémie de COVID-19 provoque une crise sanitaire et économique mondiale considérable et à ce jour, et il n’existe aucun traitement spécifique. Les futurs vaccins seront la bonne solution de lutte à l’échelle de la population mondiale mais à l’échelon individuel, le virus bien adapté à l’homme, va encore circuler et rendre malades encore beaucoup de personnes qu’il faudra soigner avec des traitements efficaces et par conséquent plus spécifiques.

Le coronavirus SARS-CoV-2 possède un génome de type ARN, qui est à la fois sa force mais aussi son talon d’Achille qu’il est possible de couper spécifiquement grâce à des outils moléculaires appelés oligonucléotides antisens et chimiquement modifiés. Avec ces armes moléculaires, on va cibler les régions clés qui permettent au virus de répliquer le génome viral et de transcrire les gènes viraux en protéines.

En faisant appel aux technologies de thérapie ARN, en plein développement clinique pour de nombreuses maladies comme les cancers, certaines myopathies ou maladies dégénératives du système nerveux (telle que la maladie de Huntington) mais aussi contre des virus, nous avons conçu une série d’oligonucléotides antisens à l’aide d’outils bioinformatiques. Ces molécules oligonucléotidiques sont chimiquement modifiées afin de rester stables dans le temps et aller se coller sur leur cibles, par hybridation complémentaire irréversible, aux régions vitales du génome viral. Une fois collés, ces oligonucléotides antisens forment un double brin ADN-ARN viral qui va être coupé systématiquement par des enzymes naturels (RNAse H1) des cellules infectées. Ces coupures irréversibles du génome viral et/ou de ses transcrits vont donc bloquer sa réplication et par conséquence sa multiplication. Notre étude bioinformatique montre donc que la thérapie ARN par deux technologies différentes serait théoriquement utilisable pour réduire l’infection virale de cellules infectées par le SARS-CoV-2. Une étude expérimentale antérieure par une méthode analogue  sur le premier SARS-CoV avait déjà démontré la faisabilité de ce type de traitement ce qui est encourageant pour la suite du projet.

Quelles sont les perspectives après ces résultats préliminaires obtenus par calculs bioinformatiques ?  Il reste maintenant  à faire la démonstration expérimentale en laboratoire de virologie de l’efficacité de ces traitements par oligonucléotides antisens sur des modèles de cellules infectées par le SARS-CoV-2. Si certains de  nos candidats  s’avèrent efficaces, seuls ou en combinaison, pour diminuer significativement la multiplication virale, un essai pré-clinique sur un modèle in vivo serait nécessaire avant un véritable essai clinique sur l'homme. Si on se réfère aux essais cliniques de thérapie ARN déjà réalisés ou en cours, l’énorme avantage de ces technologies de type oligonucleotides antisens est leur grande spécificité, la bonne tolérance, la faible toxicité et le coût de production raisonnable de ces molécules. Enfin, pour le cas du COVID-19 qui touche principalement les poumons, l’administration par inhalation d’une solution aqueuse contenant les oligonucléotides antisens par un nébuliseur permettrait d’atteindre directement le virus dans les voies respiratoires à un stade précoce de la maladie. De plus, ces petits oligonucléotides antisens sont naturellement absorbés par les cellules et ne nécessitent pas de vecteur ni de solvant spéciaux pour atteindre leurs cibles thérapeutiques.

Le chemin est encore long mais il est faisable avec un travail collaboratif, c’est pour cette raison que l’article est disponible en ligne avant révision et publication dans un journal scientifique international, afin de partager les résultats de prédictions avec la communauté scientifique et stimuler les coopérations et tests en laboratoire partout où cela est réalisable dans de bonnes conditions de sécurité et d'efficacité. A l'INRAE de Jouy-en-Josas, les unités de Virologie et Immunologie Moléculaire (UMR VIM) et de Génétique Animale et Biologie Intégrative (UMR GABI) se préparent à cette démarche expérimentale.